§ 38. Изучение наследственности и изменчивости человека

Основные  закономерности наследственности и изменчивости, установленные для живых организмов, носят универсальный характер, а значит, применимы и к человеку. Однако как объект генетических исследований человек имеет свою специфику. Так, для человека характерны медленная смена поколений, небольшое количество потомков в семьях и сложный кариотип, включающий 23 группы сцепления. Кроме того, у людей нельзя экспериментально вызывать мутации, применять к ним гибридологический метод (т. е. осуществлять направленные скрещивания). Эти и другие особенности затрудняют изучение наследственности и изменчивости человека.

Тем не менее в связи с исключительной практической значимостью, благодаря использованию разнообразных методов исследований, генетика человека на сегодняшний день достигла существенных успехов. Важнейшими методами изучения наследственности и изменчивости человека являются следующие.

Близнецовый метод, *введенный английским ученым Ф. Гальтоном в 1876 г.,* заключается в сравнительном изучении признаков у близнецов. Различают дизиготных (разнояйцевых) и монозиготных (однояйцевых) близнецов.

Если в организме женщины одновременно созрели две яйцеклетки, которые далее были оплодотворены разными сперматозоидами, из образовавшихся зигот развиваются дизиготные близнецы. Они обладают различными генотипами. Поэтому разнояйцевые близнецы похожи друг на друга не более чем обычные братья или сестры, причем они могут быть как одного пола, так и разнополыми.

Монозиготные близнецы, как вы уже знаете, развиваются из одной зиготы, которая в ходе дробления дает начало двум или более эмбрионам. Следовательно, эти близнецы имеют одинаковый генотип. Поэтому они всегда одного пола, обладают поразительным внешним сходством, имеют одинаковые отпечатки пальцев, кровь одной и той же группы и т. д.

В человеческих популяциях близнецы рождаются с частотой около 1 %, из них примерно  составляют однояйцевые. Для изучения наследственности и изменчивости человека монозиготные близнецы представляют особый интерес. Сходство однояйцевых близнецов обусловлено идентичностью генотипов (см. рис. 36.2). В то же время отличия, которые проявляются между ними в ходе онтогенеза, связаны прежде всего с разными условиями жизни (питание, профессиональная деятельность, образ жизни, климат и др.). Таким образом, изучение монозиготных близнецов позволяет определить роль генотипа и условий окружающей среды в развитии тех или иных признаков человека.

Генеалогический метод основан на построении и изучении родословных, отражающих проявление определенных признаков человека в ряду поколений (рис. 38.1). Благодаря этому методу можно установить, наследуется ли изучаемый признак, определить тип наследования и вероятность проявления признака в последующих поколениях. С помощью генеалогического метода определен характер наследования многих признаков человека, в частности ряда наследственных заболеваний, обусловленных генными мутациями. Выделяют четыре основных типа наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой доминантный и сцепленный с Х-хромосомой рецессивный.

В случае полного доминирования наследственная болезнь, обусловленная доминантным геном, будет проявляться в каждом поколении. При этом в некоторых семьях, где оба родителя больны, возможно рождение здоровых детей (подумайте, при каких генотипах родителей и с какой вероятностью).

Если данное заболевание сцеплено с Х-хромосомой, оно будет наблюдаться преимущественно у женщин. Это связано с тем, что у девочки данная болезнь проявляется в результате получения доминантного дефектного гена от любого из ее родителей. Мальчик же может унаследовать доминантное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, только от больной матери. При сцепленном с Х-хромосомой доминантном типе наследования у больных мужчин (X^AY) все дочери оказываются больными (X^AX^—). Причина в том, что, независимо от генотипа матери, у них в любом случае проявляется доминантный ген, полученный с Х-хромосомой отца. И наоборот, у здоровых женщин (X^aX^a) все сыновья будут здоровыми (X^aY), поскольку они наследуют свою единственную Х-хромосому от матери. Если вышеуказанные закономерности не соблюдаются, то доминантная болезнь является аутосомной  (рис. 38.2).

Наследственные заболевания, определяемые рецессивными генами, могут проявляться не в каждом поколении. Кроме того, в некоторых семьях, где оба родителя здоровы, возможно рождение больных детей.

Рецессивными болезнями, сцепленными с Х-хромосомой, чаще страдают мужчины (вспомните почему). При таком типе наследования у больных женщин (Х^аХ^а) все сыновья являются больными (Х^аY), а у здоровых мужчин (X^AY) все дочери оказываются фенотипически здоровыми (X^AX^–). В случае несоблюдения этих закономерностей можно сделать вывод о том, что рецессивное заболевание контролируется аутосомными генами (рис. 38.3).

Кроме четырех основных типов наследования, охарактеризованных выше, существует также сцепленное с Y-хромосомой *(голандрическое)* наследование. Признаки, сцепленные с Y-хромосомой, наблюдаются только у мужчин и передаются от отцов всем их сыновьям. Примером наследственного заболевания, обусловленного геном, расположенным в Y-хромосоме, может служить сращение второго и третьего пальцев ног.

Цитогенетический метод связан с микроскопическим изучением структуры и количества хромосом. В 1956 г. было установлено, что в соматических клетках человека содержится 46 хромосом: 22 пары аутосом и одна пара половых хромосом. С этого времени началось детальное исследование кариотипа человека. Каждой паре аутосом был присвоен порядковый номер от 1 (самые крупные хромосомы) до 22 (самые мелкие). Половые хромосомы получили буквенные обозначения: X и Y.

В конце 1960-х гг. были разработаны методы дифференциального окрашивания хромосом. При таком окрашивании в хромосомах проявляются светлые и темные участки. Их количество, протяженность и последовательность расположения специфичны для каждой пары хромосом (рис. 38.4). Изучение строения дифференциально окрашенных хромосом (размеры, соотношение плеч, чередование темных и светлых фрагментов) позволяет точно идентифицировать каждую хромосому, определить ее место в кариотипе. Цитогенетический метод широко применяется для выявления хромосомных и геномных мутаций, которые являются причиной целого ряда наследственных болезней человека.

*Популяционно-статистический метод основан на изучении наследственных признаков в человеческих популяциях. Важным условием при использовании этого метода является точная статистическая обработка получаемых данных. Популяционно-статистический метод позволяет определять частоту встречаемости в популяциях определенных генов, генотипов и фенотипов, исследовать закономерности мутационного процесса, выявлять роль генотипа и условий среды в возникновении наследственных заболеваний и др.*

Суть дерматоглифического метода состоит в изучении кожных узоров на пальцах, ладонях и подошвах стоп человека. Кожа на этих участках тела имеет сложный рельеф, определяемый генотипом. Поэтому дерматоглифические узоры индивидуальны для каждого человека (совпадают только у монозиготных близнецов) и остаются неизменными в течение всей жизни.

В ХХ в. дерматоглифический метод широко использовался для диагностики некоторых наследственных заболеваний и определения зиготности близнецов. Он также применялся при установлении отцовства, в судебной медицине и криминалистике для идентификации личности. В настоящее время использование этого метода стало более ограниченным в связи с появлением новых, более совершенных методов — биохимических *и молекулярно-генетических*.

Многие наследственные заболевания человека обусловлены генными мутациями, в результате которых изменяется структура соответствующих белков. В большинстве случаев такие белки оказываются неспособными в полной мере выполнять свои функции либо полностью утрачивают биологическую активность. Это приводит к различным нарушениям обмена веществ и отражается не только на химическом составе отдельных клеток и тканей, но и на биохимических показателях крови, спинномозговой жидкости, мочи, пота и т. д.

Следовательно, генные мутации можно выявлять с помощью биохимических методов. Они основаны на качественном и количественном анализе определенных веществ, прежде всего ферментов и продуктов катализируемых ими реакций. Использование современных биохимических методов позволяет определять любые специфические метаболиты, характерные для той или иной наследственной болезни. Биохимические методы дают возможность не только диагностировать заболевания и следить за ходом их лечения, но и выявлять гетерозиготных носителей дефектных генов, определять наследственную предрасположенность к различным болезням. В ряде случаев это возможно осуществить еще до рождения человека, на этапе эмбрионального развития.

*Метод соматической гибридизации позволяет получать гибридные клетки организмов разных видов (человек—мышь, человек—комар и т. д.) путем слияния соматических клеток в лабораторных условиях. В таких клетках функционируют хромосомы обоих видов, происходит синтез соответствующих белков. Однако при делении гибридные клетки постепенно утрачивают человеческие хромосомы. Это связано с тем, что исходные клетки человека «не привыкли» делиться так интенсивно, как, например, клетки мыши или комара. Когда гибридная клетка теряет какую-либо хромосому, в ней перестают синтезироваться определенные белки. Поэтому можно предполагать, что гены, кодирующие эти белки, расположены в «потерянной» хромосоме. Таким образом, метод соматической гибридизации позволяет устанавливать группы сцепления и строить генетические карты хромосом человека.*

*Молекулярно-генетические методы — большая и разнообразная группа методов, позволяющих анализировать фрагменты нуклеиновых кислот, находить и выделять отдельные гены, определять в них последовательность нуклеотидов и т. д.

Поиск определенных генов или их фрагментов можно осуществлять путем гибридизации ДНК. Для этого к образцам исследуемой ДНК добавляют специальные зонды — искусственно синтезированные цепи ДНК с известной последовательностью нуклеотидов. ДНК-зонд создают таким образом, чтобы он мог комплементарно связаться с искомым геном, а также содержал радиоактивную или светящуюся метку. Метка нужна для обнаружения зонда после того, как он свяжется с интересующим нас участком ДНК. Этот метод позволяет обнаруживать единственный ген среди десятков тысяч.

Выделение генов (или их фрагментов) производится с помощью специальных ферментов, разрезающих молекулы ДНК в строго определенных местах. Если полученных фрагментов для последующего анализа оказалось недостаточно, их можно «размножить» с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Этот процесс протекает по тому же принципу, что и удвоение ДНК в клетках, и фактически представляет собой многократную репликацию в искусственно созданных условиях. С помощью ПЦР можно за несколько часов создать миллионы копий исходного фрагмента ДНК.

Для «прочтения» генов и выявления любых типов генных мутаций применяется секвенирование (от англ. sequence — последовательность) — определение последовательности нуклеотидов ДНК. В 1990 г. стартовал международный научно-исследовательский проект «Геном человека», в ходе выполнения которого путем секвенирования была определена нуклеотидная последовательность ДНК всех человеческих хромосом.

Установлено, что ДНК человека, а также животных и растений содержит особые повторяющиеся последовательности нуклеотидов. Их структура и расположение в хромосомах уникальны, как отпечатки пальцев, и совпадают только у однояйцевых близнецов. Анализ таких последовательностей используется для идентификации личности и установления родства. Этот метод получил название генóмной дактилоскопии.*

Составление и анализ родословных человека

На примере вашей семьи и семей близких родственников проанализируйте наследование некоторых признаков человека. Это может быть, например, цвет волос или глаз, длина ресниц, форма носа, толщина губ, наличие или отсутствие веснушек, ямочки на подбородке, широкой щели между верхними резцами, способность или неспособность сворачивать язык трубочкой, праворукость (леворукость), резус-положительность (резус-отрицательность) и т. д.

Для каждого из выбранных вами признаков составьте родословную и попробуйте установить тип наследования данного признака.

● Составление родословных человека и их анализ (определение типа наследования признаков) сопряжены с определенными трудностями. Как вы думаете, какие особенности человека осложняют использование генеалогического метода?